Меню Рубрики

Под воздействием чего образуется витамин д в коже

Предпоследние экземпляры популярного руководства!

Пройдите этот тест, чтобы получить одну из 5 книг!

  • Основатель и главный редактор проекта — проф. А.Ю. Сергеев
  • Посещаемость сайта свыше 1500 человек в сутки (статистика). Среди более 15000 наших врачей-подписчиков 223 доктора и 1229 кандидатов медицинских наук, заведующие кафедрами, директора институтов и научных центров, руководители здравоохранения. Издание распространяется бесплатно, для использования профессиональных и интерактивных материалов необходима регистрация
  • Дерматология в России выходит и обновляется практически ежедневно. Сайт предоставляет возможности коммуникации для практикующих врачей, ученых, преподавателей, представителей общественных организаций и фармацевтической индустрии

Выглядит несколько ироничным, что витамин D, через историческую случайность, стал классифицироваться, как «витамин», т.к. витамин условно определяется, как «существенный необходимый элемент в питании». Парадокс с «витамином D» состоит в том, что диета, как таковая, обычно бедна витамином D, кроме трески или другой рыбы, масел или пищи, обогащённой этим витамином [1].

Витамин D является фактически жирорастворимым прогормональным стероидом, который участвует в эндокринной, паракринной и аутокринной регуляции [2]. Эндокринные эффекты витамина D, главным образом, связаны с гомеостазом кальция сыворотки. Витамин D и кальций часто используются в описании одних и тех же процессов, потому что они функционально взаимосвязаны, основная роль витамина D состоит в регуляции уровня кальция в кровотоке, постоянно поддерживая абсорбцию кальция и фосфата из кишечника или забирая кальций из костей. Кроме того, витамин D является благоприятным фактором, когда он присутствует в оптимальных концентрациях, не оказывая ощутимого влияния на всасывание кальция; однако, он запускает или облегчает гибкий физиологический ответ на изменение уровня кальция [3].

Паракринный и аутокринные эффекты витамина D зависят от генетической транскрипции уникального типа клеток, эксепрессирующих ядерные рецепторы витамина D. Эти потенциальные эффекты включают угнетение пролиферации клеток, стимуляцию клеточной дифференцировки и апоптоза, которые могут в свою очередь играть роль в развитии рака, иммунных нарушениях, и встречаться во многих органах и системах [4], [5], [6], [7], [8]. Потенциальные бесчисленные эффекты этого витамина на здоровье человека и течение его болезней привели к возрастающему интересу к недостатку витамина D и методам нормализации его пониженного уровня.

Есть только 3 известных источников витамина Д: солнечный свет, диета, и добавки, содержащие витамин D (Рис.. 1) [2], [9], [10].

Самый известный источник витамина D — синтез его в коже, под воздействием солнца. Первое упоминание об этом физиологическом действии солнечного света на синтез витамина D принадлежит греческому историку Геродоту. Он посетил поле боя, где Камбис (525 до н. э.) одержал победу над египтянами и осмотрел черепа убитых персов и египтян. Он отметил, что черепа персов были настолько хрупкие, что они разбивались даже при ударе галькой, в то время как черепа египтян были крепкими и вряд ли могли быть повреждены даже при ударе камнем. Объяснение Геродота было, что египтяне ходили с непокрытой головой с детства, подвергая свои головы воздействию солнечного света, в то время как персы покрывали свои головы, затеняя их от солнца, в результате чего кости черепа были слабее. Позже, в середине 17-го века Фрэнсис Глиссон, профессор физики в Кембриджском университете, в своем трактате о рахите отмечал, что заболевание было распространено среди младенцев и маленьких детей фермеров, которые ели хорошо, и чья диета включала яйца и сливочное масло, но они жили в дождливых, туманных частях страны и находились в помещении во время долгих суровых зим [11].

Синтез витамина D в коже. По данным Международной светотехнической комиссии (МСК) [12], эффективное излучения для синтеза витамина D (т. е. эффективность каждой длины волны для синтеза витамин D в коже), охватывает спектральный диапазон (255-330 нм) с максимумом около 295 нм (УФВ). Воздействие УФ-излучения индуцирующего покраснение кожи в минимальной эритемной дозе в течение 15-20 мин способно индуцировать выработку до 250 мкг витамина D (10000 МЕ) [13], [14].

Его предшественник 7-дегидрохолестерола в плазматической мембране базальных и супрабазальных кератиноцитов и дермальных фибробластов преобразуется в провитамин- D 3. Синтезируемый в коже витамин D3 высвобождается от мембраны и поступает в системный кровоток, связанный с витамин D -связывающим белком(DBP) [15]. Пик сывороточной концентрации витамина D3 наступает через 24-48 ч после воздействия УФ-излучения [13]. После этого, уровень витамина D3 снижается экспоненциально в сыворотке с периодом полураспада в диапазоне от 36 до 78 ч [13], [14]. Как жирорастворимая молекула, витамин D3 может быть накоплен адипоцитами и содержаться подкожно или в сальнике для его последующего использования [16]. Распределение витамина D3 в жировой ткани продлевает период его полураспада до двух месяцев, что впервые было обнаружено в экспериментах с участием персонала подводной лодки [17], [18], [19].

Попав в кровоток, витамин D преобразуется в печени под действием гидроксилазы в 25-гидроксивитамин D (25(OH)D; кальцидиол). Уровень циркулирующего 25(OH)D является показателем оценки содержания витамин D. Этот уровень отражает дозу ультрафиолетового излучения и потребление витамина D с пищей. Период полураспада в сыворотке 25(ОН)D приблизительно 15 дней [2]. 25(ОН)D является биологически не активным, за исключением очень высоких, нефизиологических уровней [20]. По мере необходимости, 25(ОН)D преобразуется в почках в активную гормональную форму 1,25-дигидроксивитамин D (1,25(OH)2D; кальцитриол), этот процесс, как правило, жестко контролируются паратиреоидным гормоном, концентрация которого начинает расти при уровне 25(OH)D 75 нмоль/л или ниже. Несмотря на это, недостаточное потребление витамина D с пищей понижает уровень циркулирующего кальцитриола [16]. Н уровень циркулирующего кальцитриола также негативно влияет снижение числа жизнеспособных нефронов, высокие сывороточные концентрации фактора роста фибробластов-23, и высокие уровни провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α) [19], [21].

Важно знать, что превращение провитамина D3 в неактивные метаболиты люмистерол и тахистерол уравновешивает кожный биосинтез витамина D3 по механизму обратной связи. Этот механизм предотвращает “передозировку” витамина D 3 при УФ-облучении. После менее чем 1 минимальной эритемной дозы (МЭД; т.е., дозы облучения, требующейся для покраснения кожи через 24 ч после облучения), концентрация провитамина D 3 достигает максимального уровня и дальнейшее УФ-излучение всего лишь приводит к выработке неактивных матаболитов [2].

Витамин D доступен в 2 различных формах, эргокальциферол (витамин D2) и холекальциферол (витамин D3). Воздействие света обеспечивает потребности в витамине D только в форме D3, в то время, как поступление с пищей в состоянии обеспечить обеими формами, которые официально расценены как эквивалентные и взаимозаменяемые [22], [23], [24]. Однако, по нескольким причинам были высказаны возражения против этого предположения, в частности, отличаются различия в их эффективности при повышении в сыворотке 25-гидроксивитамина D с уменьшением уровня метаболитов витамина D2 и витамин- D -связывающего белка в плазме, а также обнаружением нефизиологического метаболизма и более короткого периода существования витамина D2. Тем не менее, и по сей день, основные препараты витамина D выполнены в виде витамина D2, а не витамина D3. Мультивитамины могут содержать либо витамин D2 или витамин D3, но большинство компаний сейчас переформулировали названия своей продукции, содержащей витамин D в D3 [25].

Есть лишь несколько природных источников витамина D, включая рыбий жир, сыр, желтки яиц, скумбрию, лосось, тунца, говядину и печень. Так как для многих людей получить достаточное количество витамина D из естественных пищевых источников непросто, во многих странах потребляются такие продукты, как апельсиновый сок, молоко, йогурт, и хлопья с витамином Д. Много недорогих добавок витамина D и его форм доступны на прилавке в обеих формах витамина D3 и витамина D2 и форм с добавлением или без кальция [26], [27].

Различные пороговые значения для витамина D использовались до недавнего времени [28]. Уровень 50 нмоль/л широко используется при определении содержания 25(OH)D, хотя в некоторых исследованиях использовали уровень 37.5 нмоль/л, как минимально допустимый [29], [30], [31]. Дальнейшие исследования, однако, показали, что уровень 25-(OH)D в 75 нмоль/л или выше необходим, чтобы покрыть все физиологические функции витамина D и, следовательно, должны рассматриваться как оптимальные [32], [33], [34], [35], [36].

Недостаток питательных веществ обычно является результатом недостатка питания, нарушения всасывания и использования, повышенная потребность, или повышенное выведение. Дефицит витамина D может возникнуть при недостатке его в рационе на протяжении некоторого времени, ограниченном воздействии солнечных лучей, нарушении в почках функции преобразования 25(OH)D в активную форму, или недостаточном всасывании витамина D в ЖКТ. Дефицит поступления витамина с пищей связан с аллергией на молоко, непереносимостью лактозы, ово-вегетарианством и веганством [37].

Что касается объема синтеза витамина D в коже человека, он зависит от нескольких факторов, включая экологические факторы, такие как география проживания, сезон, время суток, погодные условия (облачность), объем загрязнения воздуха и поверхностного отражения, которые могут препятствовать УФ-излучению, достигающему кожи [38], [39], [40], [41].

Индивидуальные особенности представляют собой еще одну группу факторов, влияющих на синтез витамина D в коже, в том числе возраст, напр., пожилые люди имеют более тонкую кожу, и, следовательно, менее способны синтезировать витамин D [7], [38], [39] избыточный вес и ожирение снижают уровень витамина D [42]. Следует также отметить, что тип кожи человека определяет эффективность синтеза витамина D. В светлой коже (тип I) синтезируется в шесть раз больше витамина D, чем в тёмной коже (тип VI). Кроме того, одежда, привычки, образ жизни, рабочее место (например, в помещении по сравнению с открытым), и избегание солнца оказывают сильное влияние на синтез витамина D [38], [39], [40], [41].

Влияние некоторых методов, таких, как использование кремов для загара или пребывание в солярии, на синтез витамина D содержит некоторые интересные особенности. Солнцезащитные кремы, как известно, эффективно блокируют УФ B -излучение. Однако сомнительно, вызывает ли солнцезащитный крем на практике дефицит витамина D. Абсолютно полное покрытие тела солнцезащитным кремом — это редкость. Некоторые участки кожи всегда свободны от крема. В регионах, где солнце интенсивное и температура достаточно высока, чтобы население использовало солнцезащитный крем, уровень витамина D, как правило, удовлетворительный [39], [40], [41]. С другой стороны, использование соляриев является спорным, но несмотря на это, испытуемые, которые регулярно посещают солярии, в которых воздействует УФ B -излучение, вероятно, будут иметь концентрацию 25(OH)D выше. Тем не менее, есть тенденция к ограничению использования соляриев из-за боязни меланомы и немеланомного рака кожи [43].

Кожа является уникальным органом в том, что она является не только источником витамина D для организма, но и способна реагировать на активный метаболит витамина D, 1,25(OH)2D. Как 1,25(OH)2D, так и его рецептор ( VDR ) играют в коже существенную роль.

И кальций и 1,25(OH)2D выполняют важные и взаимодействующие функции в регулировании процесса дифференцировки клеток кожи. 1,25(OH)2D увеличивает экспрессию инволюкрина, трансглутаминазы, лорикрина и филаггрина, стимулирует формирование рогового слоя, одновременно подавляя гиперпролиферацию [44], [45]. Эти процессы происходят из-за, способности 1,25(OH)2D, увеличивать внутриклеточный уровень кальция, что достигается индукцией рецептора кальция [46], и фосфолипазы C [47], которые играют важную роль для способности кальция стимулировать дифференцировку кератиноцитов [48], [49]. У мышей, испытывающих недостаток в VDR, выявляют дефект дифференцировки эпидермиса, заключающийся в пониженных уровнях инволюкрина и лорикрина и потере кератогиалиновых гранул [50], [51].

1,25(OH)2D и его рецептор регулируют процессинг длинной цепи гликозилцерамидов, которые имеют важное значение для формирования кожного барьера [52] и защиты кожи. Кроме того, они индуцируют toll -подобные рецепторы 2 типа (TLR2) и его корецептор CD14, что инициирует врожденный иммунный ответ в коже [53]. Активация этих рецепторов приводит к индукции CYP27B1, который в свою очередь индуцирует кателицидин, в результате чего происходит гибель чужеродных микроорганизмов [53], [54]. Мыши, испытывающие недостаток в VDR или ферменте (CYP27B1), показывают уменьшенное содержимое липидов что, приводит к дефекту проницаемости барьеров кожи [52] и дефектному ответу врожденной иммунной системы к вторгающимся инфекционным агентам [53].

Историческая связь между витамином D и врожденной иммунной функцией изначально проистекала от использования рыбьего жира в качестве средства лечения туберкулеза (ТБ) [54]. В более свежих работах описаны клеточные и молекулярные механизмы, лежащие в основе действия витамина D на возбудителя, который вызывает туберкулез, микобактерию туберкулеза (М. ТБ). В первом из этих исследований, выполненном 25 лет назад, активные 1,25(OH)2D, как оказалось, уменьшали быстрое размножение M. TB в макрофагах; способствовал этому м интерфероном-γ (IFNγ) — стимулятор макрофагов [55]. Однако, важным шагом вперед в нашем понимании того, как витамин D формирует антибактериальный ответ на ТБ возникла после гораздо более поздних исследований, направленных на изучение путей, по которым моноциты и макрофаги, ключевые клетки при формировании иммунного ответа, реагируют на внедрение М. ТБ [56]. Эти данные показали, что моноциты способствовали локализованной активации витамина D в ответ на внедрение M. TB, в результате связывания 1,25(OH)2D с эндогенным VDR. Таким образом, витамин D может модулировать экспрессию генов в ответ на внедрение М. ТБ – классический интракринный механизм [57], [58]. Функциональные исследования показали, что 25OHD-опосредованная индукция кателицидин совпадает с повышенным киллингом М. ТБ в моноцитах. Естественно, происходящие изменения 25OHD в сыворотке коррелировали с индукцией экспрессии кателицидина моноцитов [59]. Выводом из этих исследований было то, что лица с низким сывороточным уровнем 25OHD будут в меньшей степени способны поддерживать индукцию моноцитов, антибактериальную активность и будут подвергаться большему риску заражения. И наоборот, восполнение недостатка витамина D у лиц с его недостаточностью в in vivo, как было показано, улучшало TLR -опосредованную индукцию моноцитарного кателицидина [60] и, следовательно, способствовало защитите от инфекции (Рис. 2).

Исследования показали, что Т-клеточные цитокины играют ключевую роль в усилении и ослаблении витамин D-опосредованной выработки кателицидина [61]. Действительно, производство цитокинов самими моноцитами может быть главным в интракринном метаболизме витамина D в этом типе [62], [63] клеток. Таким образом, кажется вероятным, что способность обеспечить соответствующий ответ на внедрение инфекции будет очень зависеть от доступности витамина D в совокупности с другими компонентами нормального иммунного ответа человека.

Витамин D может также влиять на врожденный иммунный ответ на внедрение возбудителей через воздействие на представление антигена на мембране макрофагов или дендритных клеток (ДК) (Рис. 2). Эти клетки, как известно, экспрессируют VDR [64] и лечение с помощью 1,25(OH)2D, как было показано, ингибирует созревание ДК, подавляет представление антигена и способствует Т-клеточному иммунному ответу [65], [66].

Предшествующие исследования витамина D и иммунной системы показали экспрессию VDR и в T и в В-лимфоцитах (Рис. 2) [67]. В частности, экспрессия VDR была выражена только у иммунологически функционально активных пролиферирующих клеток, что позволяет предположить антипролиферативную роль 1,25(OH)2D для этих клеткот [68]. Т-хелперы (Т h ) являются основной мишенью для 1,25(OH)2D, который может подавлять пролиферацию Th , а также выработку модулирующих цитокинов этими клетками [69]. Активация наивных Th антигеном, в свою очередь, приводит к активации подгруппы Th с отдельными профилями цитокинов: T h1 (ИЛ-2, ИФН-γ, фактор некроза опухоли альфа) и T h2-тип иммунного ответа (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10), которые, соответственно, отвечают за клеточный и гуморальный иммунитет [70], [71].

In vitro 1,25(OH)2D ингибирует Тh1-цитокины [72], при стимуляции выработки T h2-цитокинов [73]. К третьей группе Th , как известно, находящейся под влиянием витамина D является интерлейкин-17 (ИЛ-17)-секретирующие Т-клетки (Th17-клеток). Мыши, страдающие диабетом первого типа, получавших 1,25D демонстрируют более низкие уровни ИЛ-17 [74] и, 1,25(OH)2D-опосредованное подавление аутоиммунитета проявляется в ингибирование активности Th17 [75]. Кроме того, последующие исследования показали, что 1,25(OH)2D подавляет выработку ИЛ-17 через прямое транскрипционное подавление экспрессии генов интерлейкина-17 [76].

Другая группа Т-клеток, которые, как известно, были индуцированы 1,25(OH)2D -регуляторные Т-клетки (Tregs) [77]. Часть семейства Th -клеток, Tregs подавляют иммунный ответ других Т-клеток, являясь частью механизма предотвращения чрезмерных или аутоиммунных реакций [78]. Недавние исследования подчеркнули важность Tregs как посредника иммунорегуляторного действия витамина D. Было показано, что применение 1,25(OH)2D системно пациентами, перенесших трансплантацию почки увеличило популяцию циркулирующих Treg [79].

Исследования витамина D И Т-клеточной функции на сегодняшний день ориентированы в первую очередь на реакцию этих клеток на активный 1,25(OH)2D. Менее ясным, являются механизмы, посредством которых колебания уровня витамина D могут также влиять на Т-лимфоциты, несмотря на сообщения о связи сывороточных уровней 25OHD с определённой популяцией Т-лимфоцитов [56]. Например, уровень циркулирующего 25OHD коррелировал с активностью Tregs у больных рассеянным склерозом [80], [81]. Существует четыре потенциальных механизма, с помощью которых сывороточный 25OHD оказывает влияние на Т-клеточные функции; I) прямые эффекты на Т-клетки через системный 1,25(OH)2D; (II) косвенные воздействия на представление антигена Т-лимфоцитам посредством локализованной экспрессии CYP27B1 ДК и интракринного синтеза 1,25(OH)2D; (III) прямые эффекты 1,25(OH)2D на Т-клетки после синтеза активной формы витамина D посредством CYP27B1-экспрессирующих моноцитов или ДК – паракринным механизмом; (IV) интракринным преобразованием 25OHD в 1,25(OH)2D посредством Т-клеток. Пока еще это неясно или один, или несколько механизмов участвуют в регулировании специфических типов Т-клеток. Например, эффекты 1,25(OH)2D на Tregs могут возникнуть опосредованно через воздействие на ДК [82], но могут также включать прямое влияние на Tregs [83]. Однако, в ДК также экспрессируются CYP27B1 [84] и они, следовательно, могут действовать в качестве проводника для воздействия на 25OHD на Tregs. Интересно, что описывается экспрессия CYP27B1 со стороны Т-клеток [85], можно предположить, что 25OHD может также влиять на функцию этих клеток с помощью интракринного механизма, хотя точных данных о специфических типах Т-клеток не имеется [56].

Читайте также:  Витамины допель герц с калием и магнием для чего

Несмотря на то, что экспрессия VDR B -клеток было известным в течение многих лет [67], способность 1,25(OH)2D подавлять пролиферацию B-клеток и продукцию иммуноглобулинов ( Ig ) поначалу было воспринято как косвенный эффект, опосредованный через Th [68]. Однако, более поздние исследования подтвердили прямое влияние 1,25(OH)2D на B -клеточный гомеостаз [86] с заметными эффектами, включая ингибирование плазматических клеток и активацию дифференцировки клеток памяти. Данные эффекты способствуют действию витамина D в связанных с B -лимфоцитами аутоиммунными нарушениями, такими, как системная красная волчанка. Другие B-клеточные мишени, как известно, модулируется 1,25(OH)2D и включают ИЛ-10 [87] и CCR10 [88], и предполагается, что B-клеточные ответы на витамин D выходят за рамки его влияния на пролиферацию B-клеток и синтеза I g [56].

Исследования in vitro подтверждают концепцию о том, что VDR может играть жизненно важную роль в постнатальном поддержании жизнедеятельности волосяного фолликула. Клетки мезодермального сосочка и наружного корневого влагалища (НКВ) эпидермальных кератиноцитов экспрессируют VDR в различной степени в зависимости от стадии цикла развития волос. И в стадии анагена и катагена наблюдается увеличение VDR , что связано со снижением пролиферации и увеличением дифференцировки кератиноцитов. Эти изменения, как полагают, способствуют смене циклов роста волос [89].

Ограниченные исследования были проведены на людях для изучения роли витамина D в цикле роста волос. Топический кальцитриол, как было показано, оказывал эффект при индуцированной химиотерапией алопеци, вызванной паклитакселом и циклофосфамидом. Тем не менее, топический кальцитриол не обеспечивает защиту от индуцированной химиотерапией алопеции, вызванной комбинацией 5-фторурацила, доксорубицина, циклофосфамида и сочетанием циклофосфана, метотрексата и 5-фторурацила. Способность топического кальцитриола предотвращать индуцированную химиотерапией алопецию может зависеть от того, какие химиотерапевтические средства используются. Следует отметить, что в исследованиях, в которых не было обнаружено никаких эффектов, использовались небольшие дозы витамина D, которые являются неадекватными для защиты от индуцированной химиотерапией алопеции [90].

Сообщалось, что инкубация клеток человеческой сальной железы с 1,25OH2D приводит к дозозависимому подавлению пролиферации клеток. Используя ПЦР в реальном времени, показано, что ключевыми компонентами витамина D ( VDR , 25OHase, 1aOHase, и 24OHase) сильно выражены в таких клетках. Был сделан вывод о том, что локальный синтез или метаболизм витамина D может иметь важное значение для регуляции роста и различных других клеточных функций сальных желез, которые представляют собой перспективные мишени для терапии витамином D или аналогов по фармакологической модуляции синтеза/метаболизма кальцитриола [91], [92].

Под фотоповреждением понимается повреждение кожи, индуцированное ультрафиолетовым (УФ) светом. В зависимости от дозы ультрафиолетового света может быть повреждение ДНК, воспалительная реакция, апоптоз клеток кожиз (запрограммированная гибель клеток), старение кожи и рак. Некоторые исследования, в основном, in vitro (культуры клеток) [93], [94], [95], [96] и исследования на мышах, где 1,25-дигидроксивитамин D3 был местно нанесен на кожу до или сразу после облучения [93], [97], [98], показали, что витамин D оказывает фотозащитное воздействие. Зарегистрированные эффекты на клетки кожи включают уменьшение повреждения ДНК, снижение апоптоза, повышение выживаемости клеток, и уменьшение эритемы. Механизмы таких эффектов не известны, но одно исследование на мышахпоказало, что 1,25-дигидроксивитамин D3 вызывал экспрессию металлотионеина (белок, который защищает от свободных радикалов и окислительного повреждения) базальном слое [93]. Кроме того, было показано, что внегеномный механизм действия витамина D способствует фотозащите [99]; такие эффекты витамина D включают клеточные сигнальные каскады, посредством которых открываются кальциевые каналы [100].

1,25-дигидроксивитамин D3 регулирует экспрессию кателицидина (МР-37/hCAP18) [53], [57], антимикробного белка, который появляется, для активации врожденного иммунитета кожи для стимулирования заживления ран и восстановления тканей. Одно исследование показало, что человеческий кателицидин экспрессируется во время ранних стадий нормального заживления ран [58]. Другие исследования показали, что кателицидин модулирует воспаление в коже [101], индуцирует ангиогенез [102], и улучшает реэпителизацию (процесс восстановления эпидермального барьера, который защищает нижележащие клетки от воздействия окружающей среды) [103]. Активные формы витамина D и его аналоги, как было показано, активируют экспрессию кателицидина в культуре кератиноцитов [58], [104]. Тем не менее, необходимы дополнительные исследования, чтобы определить роль витамина D в заживлении ран и эпидермальной барьерной функции, и помогает ли пероральный приём витамин D в виде добавок или местное лечение аналогами витамина D заживлению хирургической раны.

Исходя из вышеупомянутых фактов, касающихся взаимосвязей, которые существуют между витамином D и кожей, кажется, только “естественный” дефицит витамина D обусловливает длинный список кожных заболеваний, включая рак кожи, псориаз, ихтиоз, аутоиммунные заболевания кожи, такие, как витилиго, пузырные дерматозы, склеродермию и системную красную волчанку, а также атопический дерматит, акне, выпадение волос, инфекции и фотодерматозы. Тем не менее, остается спорным, является ли дефицит витамина D в первую очередь основой патогенеза заболевания или просто представляет собой косвенные события, способствующие воспалительному процессу. Согласно недавнему систематическому обзору в том числе 290 проспективных когортных исследований и рандомизированных исследований 172 основных показателей здоровья и физиологических параметров, связанных с риском заболевания или воспалительного процесса, подчёркивается один важный факт; дефицит витамина D является маркером плохого состояния здоровья [105] несмотря на то является это фактической причиной или ассоциацией с другими факторами.

Ряд эпидемиологических исследований показали, что витамин D может иметь защитный эффект, снижается риск рака и рак-ассоциированной смертности [106], [107], [108], [109], [110]. Адекватный уровень витамина D был связан со снижением риска развития определенных видов рака, включая рак пищевода, желудка, толстой кишки, прямой кишки, желчного пузыря, поджелудочной железы, легких, молочной железы, матки, яичника, простаты, мочевого пузыря, почек, кожи, щитовидной железы и кроветворной системы (например, лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы, множественная миелома) [110]. Относительно рака кожи, эпидемиологические и лабораторные исследования дали противоречивые результаты: одни выявляют связь между высоким уровнем витамина D и повышенным риском рака кожи [111], другие выявляют пониженный риск рака кожи [106], [107], [108], [109], а третьи не выявляют никакой связи [106]. Основные выводы, указывающие на роль витамина D в профилактике инициации и прогрессирования смерти от рака кожи являются участие витамина D в регуляции множественных сигнальных путей, которые имеют значения в канцерогенезе [109], среди которых ингибирование сигнального пути, лежащего в основе развития базально-клеточной карциномы, и усиление активности ферментов эксцизионной репарации нуклеотидов [106]. Кроме того, витамин D индуцирует триггеры апоптотических путей, подавляет ангиогенез, и изменяет клеточную адгезию [108]. Другое дело, что метастазирование рака кожи зависит от микроокружения опухоли, где метаболиты витамина D играют ключевую роль в предотвращении определенных молекулярных взаимодействий, участвующих в опухолевой прогрессии [109]. Ключевым фактором, осложняющим ассоциацию между витамином D и раком кожи является ультрафиолетовое B-излучение. Тот же спектр ультрафиолетового B излучения, который катализирует выработку витамина D в коже также приводит к повреждению ДНК, что может привести к эпидермальным злокачественным новообразованиям. В целом, есть некоторые доказательства, что витамин D может играть определенную роль в развитии немеланомного рака кожи (НРК), в том числе базально-клеточного и плоскоклеточного рака, а также профилактики меланомы, хотя пока еще нет прямых доказательств, чтобы говорить о защитном действии [106].

Псориаз — это хроническое воспалительное заболевание кожи, которое затрагивает 2-3% населения во всем мире, имеется тенденция к значительному росту заболеваемости [112]. Хотя патогенез псориаза до конца не изучен, существует достаточно доказательств, указывающих на то, что нарушение иммунной регуляции в коже, в частности Т-клеток, играет ключевую роль в развитии псориаза [113]. Ряд исследований было посвящено вопросу о возможной роли дефицита витамина D при псориазе [114], [115], [116].

Точный механизм, посредством которого дефицит витамина D способствует патогенезу до конца не изучен. Были установлены несколько путей, в том числе, потеря антипролиферативной функции витамина D, как было обнаружено в культуре клеток кератиноцитов человека, при воздействии кальцитриол имелось заметное угнетение роста и ускорение созревания [117]. Кроме того, так как воспаление и ангиогенез представляют собой краеугольные камни в патогенезе псориаза [118], [119], потеря противовоспалительной и антиангиогенной активности витамина D [108] может представлять другое объяснение вклада дефицита витамина D при псориазе. Поскольку 1α,25-дигидроксивитамин D3, как известно, подавляет пролиферацию Тh1 и Th17 клеток [69], а также индуцирует Tregs [120], предложен другой путь, посредством которого дефицит витамина D может играть роль в патогенезе псориаза в бесконтрольной пролиферации Тh1 и Th 17-клеток с одной стороны и ингибировании Tregs с другой стороны. Местное лечение кальципотриолом продемонстрировало значительное снижение уровня в коже человеческого бета-дефенсина ( HBD ) 2 и HBD3 а также ИЛ-17А, ИЛ-17 F и ИЛ-8, которые играют важную роль при псориазе [121], что также связывает дефицит витамина D с патогенезом псориаза.

Благодаря этим данным о роли витамина D в патогенезе псориаза, неудивительно, что он является одним из наиболее показанных топических средств для лечения этого заболевания, в качестве монотерапии или в комбинации с бетаметазоном; многочисленные исследования документально подтверждают эффективность и безопасность использования топического кальципотриола в лечении локализованного бляшечного псориаза [122], [123], [124], [125], [126].

Вульгарные угри — это наиболее распространенное кожное заболевание, которым страдают миллионы людей по всему миру. Воспаление в результате иммунного ответа на Propionibacterium acnes ( P . acnes ) играет значительную роль в патогенезе акне. В недавнем исследовании было продемонстрировано, что P . acnes является мощным индуктором Th17, и что 1,25OH2D ингибирует P . acnes -индуцированную дифференцировку Th17, и тем самым может рассматриваться в качестве эффективного фактора в коррекции акне [127]. Кроме того, себоциты были идентифицированы как 1,25OH2D-чувствительные клетки-мишени, что указывает на то, что аналоги витамина D могут быть эффективны в лечении акне. В другом недавнем исследовании было показано, что экспрессия воспалительных биомаркеров наблюдалась под влиянием лечения витамином D в культуре себоцитов, но не через VDR [128].

Другое исследование показало относительно высокие сывороточные уровни витамина D у пациентов с розацеа (распространенное хроническое заболевание, затрагивающее кожу лица), по сравнению с контрольной группой, это позволяет сделать вывод о том, что увеличенные уровни витамина D могут привести к развитию розацеа [129].

Роль витамина D для волос может быть объяснено тем фактом, что оптимальная концентрация витамина D в организме была вычислена исходя для компенсации явлений старения, в том числе и выпадения волос [130]. Недавно было показано, что 1,25OH2D/ VDR повышает способность β-катенина стимулировать дифференцировку клеток волосяного фолликула[131]. Кроме того, обширные данные, полученные в результате исследований на животных ясно показывают, что активация VDR играет важную роль в цикле волосяного фолликула, а конкретно в инициации анагена [132]. Интересно, в экспериментах на мышах не удавалось достичь нормализации минерального гомеостаза с помощью диеты с высоким содержанием кальция и фосфора и предотвратить облысение, предполагая, что механизм алопеции не соотносится с уровнями минералов, но зависит от уровня витамина D [133]. Кроме того, последние данные свидетельствуют о том, что VDR напрямую или косвенно регулирует экспрессию генов, ответственных за цикл роста волос, в том числе сигнального пути [134].

Недавнее исследование, проведенное на восьмидесяти пациентках показал, что низкий уровень витамина Д2 связан с обоими распространенными типами потери волос у женщин, а именно; телогеновой и андрогенетической потере волос у женщин. Предполагалось, что обследование на уровень витамина D и назначение добавок с витамином D в случае его дефицита, будут обоснованы в лечении этих состояний [135].

В противоположность предложению о том, что витамин D играет важную роль в выпадении волос, плацебо-контролируемое исследование на 26 больных показало, что кальципотриол не влияют на соотношение анаген/телоген после 6 недель лечения у пациентов с псориазом волосистой части головы. Следует отметить, что оптимальный эффект кальципотриола при псориазе не наблюдался до 8 недель, таким образом, этот эффект, возможно, был слишком ограниченным, чтобы оценить воздействие кальципотриола на выпадение волос [136]. Кроме того, было проведено исследование 296 здоровых мужчин для оценки возможной связи между алопецией у мужчин и сывороточным уровнем 25-гидроксивитаминомн D. Выраженность и степень облысения не были связаны с сывороточным уровнем 25-гидроксивитамина D [130]. В этой связи возникает предположение о реальном значении уровня витамина D на выпадение волос, и, возможно, основное значение имеют механизмы взаимодействия с рецепторами, а не уровень витамина D.

Витилиго является распространенным нарушением пигментации, для которого характерны хорошо отграниченные депигментированные участки или пятна различной формы и размеров, в основе которых лежит разрушением меланоцитов в эпидермисе [137].

Витамин D защищает эпидермальный меланин и восстанавливает целостность меланоцитов через несколько механизмов, в том числе контролируя активацию, пролиферацию, миграцию меланоцитов и пигментацию путем модулирования активации Т-клеток, что, видимо, коррелирует с исчезновением меланоциты при витилиго. Механизм, посредством которого витамин D оказывает свое воздействие на меланоциты еще не полностью изучен. Витамин D, как полагают, участвует в физиологии меланоцита путем координации выработки меланогенных цитокинов [скорее всего эндотелина-3 (ЭТ-3)] и активность SCF/c, который является одним из важнейших регуляторов жизнеспособности и созревания меланоцитов [138]. Кроме того, предлагаемый механизм с участием витамина D в защите кожи при витилиго основан на его антиоксидантных свойствах и регуляторной функции в отношении активных форм кислорода, которые образуются в избытке при витилиго в эпидермисе [139]. С другой стороны, активная форма витамина D снижает активность апоптоза кератиноцитов и меланоцитов, индуцированного УФ B [140], что, как сообщается, снижает содержание меланина в коже [141]. Кроме того, витамин D может оказывать иммуномодулирующее действие путем ингибирования экспрессии ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α и ФНО-γ, модулировать созревание дендритных клеток, их дифференцировку и активацию, а также индуцировать ингибировать презентацию антигена [65], тем самым ослаблять аутоиммунный компонент в патогенезе витилиго.

Еще неизвестно, если дефицит витамина D играет роль в возникновении витилиго, как это происходит при других аутоиммунных заболеваниях. В 2010 Силверберг и Силверберг [142] провели исследование сывороточного 25-гидроксивитамина D (25(OH)D) в крови в 45 пациентов с витилиго и оказалось, что у 55.6% был его недостаток (22.5–75 нмоль/л) и у 13,3% был очень низким (

Несмотря на существующие противоречия, топические аналоги витамина D3 являются рекомендованными терапевтическими препаратами для лечения витилиго. Использование аналогов витамина D в виде сочетания PUVA и топического кальципотриола для лечения витилиго описали Parsad и соавт. [145]. Впоследствии, в ряде исследований сообщалось о лечении витилиго аналогами витамина D отдельно или в сочетании с ультрафиолетовым светом или кортикостероидами для репигментации [142], [146], [147] с некоторыми противоречивыми результатами [148], [149], [150].

Обыкновенная пузырчатка и буллезный пемфигоид являются потенциально смертельными аутоиммунными буллезными заболеваниями, вызванными акантолизом кератиноцитов в результате выработки антител B -клетками. Витамин D, благодаря своему участию в модуляции иммунных функций, в том числе апоптоза B -клеток, клеточной дифференцировки T h2-иммунного ответа, регуляции функции Tregs, может принимать активное участие в иммунной регуляции таких заболеваний. В ряде недавних исследований продемонстрировано, что пациенты с обыкновенной пузырчаткой и буллезным пемфигоидом имеют значительно более низкие уровни витамина D в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой вне зависимости от возраста, индекса массы тела или фототипа [151], [152]. Кроме того, было высказано мнение, что более низким уровнем витамина D можно объяснить рост распространенности переломов у таких пациентов и это должно приниматься во внимание у пациентов, которые должны принимать кортикостероиды [152].

Атопический дерматит (АД) является распространенным хроническим воспалительным типом экзематозного поражения кожи. В ряде исследований было показано первоначальную дисфункцию эпидермального барьера с последующей иммунной активацией в качестве базового механизма. Исследования на животных, тематические доклады, и рандомизированные клинические исследования предположили, что витамин D, с помощью различных механизмов, включая иммуномодуляцию, может облегчить симптомы АД. Большинство из этих исследований указывают на обратную зависимость между тяжестью атопического дерматита и уровень витамина D. Кроме того, исследования показали, что у лиц с АД, которые испытывают дефицит витамина D, насыщение витамином D приводит к улучшениям и снижению тяжести заболевания [153], [154].

Ответ на этот вопрос еще далеко не ясен, но, по крайней мере, мы можем ясно рекомендовать рутинную оценку его уровня, с особым акцентом на тех, кто подвержен риску дефицита, например, пожилых людей, страдающих ожирением, не имеющих возможности регулярного пребывания на солнце или с нарушением всасывания. Добавление витамина D может стать важным дополнительным методом лечения, если имеется его недостаточность.

В заключение можно сказать об уникальной связи, которая имеется между витамином D и дерматологией. С одной стороны, наша кожа — это источник этого важного витамина, а с другой стороны все имеющиеся данные указывают на его важное влияние на здоровье нашей кожи и вовлечение его недостаточности в патогенез многих дерматологических заболеваний. Несколько факторов ответственны за поддержание его оптимального уровня, поэтому, солнечный климатический пояс далеко не гарантия защиты от авитаминоза. Это описано в нескольких эпидемиологических исследованиях, проведенных в районах, близких к экватору [155], [156], [157], [158]. На основании имеющихся данных ясно, что дополнительный приём витамина D, должен быть предпочтительной рекомендацией на пути к достижению его нормального содержания в сыворотке крови, что позволяет избежать проблем, связанных с его дефицитом. По-прежнему необходимы дополнительные исследования, чтобы изучить его сложные связи с дерматологическими заболеваниями и создать четкие руководящие принципы и рекомендации для его приема.

Читайте также:  Витамины дуовит для чего они

источник

В 1928 году Адольф Виндаус (Adolf Windaus) получил нобелевскую премию по химии за исследования состава стеролов и их связи с витаминами. Жирорастворимое вещество, которое он изучал, было витамином D; однако история витамина D и рахита, как его дефицита, фактически восходит к временам античности, если внимательно изучить письменные источники и произведения живописи.

В 1919 году Меланби (Mellanby), проводя на собаках опыты с применением печени трески, первым пришел к выводу, что причиной рахита является отсутствие «вспомогательного пищевого фатора». Три года спустя Мак Коллум с сотрудниками (McCollum et al.) обнаружили, что масло печени трески после нагревания и окисления излечивало рахит у крыс. Новый фактор был назван витамином D, поскольку он был четвертым по счету из открытых к тому времени витаминов.

Одновременно появилось совершенно иное лекарство от рахита в форме УФ-света. В конце девятнадцатого и в начале двадцатого века в качестве этиологии рахита предполагался дефицит свежего воздуха и солнечного света, а также отсутствие физических упражнений. В 1921 году Хесс и Унгер (Hess and Unger) наблюдали сезонность в заболевании рахитом, параллельную сезонным вариациям солнечного излучения. Независимо от этого Чик (Chick) пришел к выводу, что солнечный свет излечивает рахит так же успешно, как тресковое масло.

В 1919 году Гульдшинский (Huldschinsky) пришел к выводу, что искусственный солнечный свет может действовать на рахит с таким же успехом, как естественный. Контролируя пищевой рацион и внешнее воздействие УФ, он облучал больных тяжелой формой рахита детей ртутно-кварцевой лампой, испускавшей УФ-лучи, и наблюдал значительное клиническое и радиографическое улучшение, в том числе свежие отложения кальция.

В 1925 году Хесс и его сотрудники выделили из масла семян хлопчатника ситостерол, который не действовал на рахит у крыс, пока его не облучили УФ-светом. После того, как обнаружилось, что облучение пищи, в частности цельного молока, может придать ему противорахитные свойства, привело к огромному прогрессу в общественном здравоохранении и вызвало быстрое уменьшение распространенности рахита у детей.

С удивительным предвидением Хесс выдвинул гипотезу о том, что холестерин в коже активируется УФ-облучением и становится противорахитным. Полностью этапы фотохимической и термической реакции в механизме витамина D были окончательно разъяснены в 1955 году в работе Velluz. Точная последовательность этапов, приводящих к фотопродукции кожного холекальциферола, изложена в обзорной работе Holik в 1980.

а) Функции витамина D. Витамин D регулирует метаболизм кальция и фосфора. Его главная роль состоит в увеличении притока кальция в кровоток путем абсорбции кальция и фосфора из кишечника и реабсорбции кальция в почках, что обеспечивает нормальную минерализацию костей и мышечную функцию. Этот витамин влияет на уровень щелочной фосфатазы в сыворотке крови, а также ингибирует пролиферацию Т-клеток и созревание дендритных клеток наряду с воздействием на функцию кератиноцитов.

Дефицит витамина D приводит к нарушению минерализации костей, что является причиной патологий с размягчением костей, в частности рахита у детей и остеомаляции у взрослых, и возможно способствует развитию остеопороза. Дефицит может возникнуть в результате непоступления витамина с пищей в сочетании с дефицитом воздействия солнца, а также вследствие заболеваний, ограничивающих его абсорбцию, или состояний, нарушающих конверсию витамина D в активные метаболиты, а именно болезней печени или почек.

Наиболее склоны к низким уровням витамина пожилые люди, жители высоких широт с длинным зимним периодом, тучные индивидуумы и все лица с темной пигментацией кожи, проживающие в высоких широтах.

Токсичность вследствие избытка витамина D может проявиться в форме гиперкальциурии или гиперкальциемии, последняя вызывает мышечную слабость, апатию, головную боль, спутанность сознания, анорексию, раздражительность, тошноту, рвоту и боль в костях и потенциально может привести к таким осложнениям, как почечнокаменная болезнь и почечная недостаточность. К эффектам хронической токсичности относятся вышеупомянутые симптомы в сочетании с запорами, анорексией, абдоминальными судорогами, полидипсией, полиурией, болью в спине и гиперлипидемией.

Симптомы могут также включать кальциноз, за которым следует гипертензия и сердечная аритмия (вследствие укороченного рефрактерного периода). Хотя информация об эффектах высоких доз витамина D ограничена, безопасным верхним пределом дозы для взрослых считается 10000 ME в день. Хроническая токсическая доза для взрослых составляет более 50000 МЕ/ в день.

Имеется два основных источника витамина D: пища и кожа. При поступлении витамина извне, с пищей или добавками в пищу, он поглощается в тонком кишечнике. Естественными источниками пищи, богатыми витамином D являются некоторые виды жирных рыб, такие как лосось, скумбрия, тунец, сельдь, зубатка, треска, сардины и угри, а также масло, маргарин, йогурт, печень, печеночное масло и яичный желток, но, по крайней мере, в США, большая часть пищевого витамина D поступает из обогащенных пищевых продуктов, в частности круп, молока и апельсинового сока.

В стакане (220 мл) обогащенного молока, например, обычно содержится 100 МЕ витамина, то есть только небольшая часть адекватной дневной дозы для взрослых. Чтобы получить необходимую ежедневную дозу витамина, большинство американцев принимают витамин D дополнительно, либо в чистом виде, либо с кальцием, либо в составе поливитаминов.

б) Биохимия витамина D. В результате воздействия УФВ на кожу предшественник витамина D3 (7-дегихрохолестерин, прекурсор холестерина) быстро преобразуется в провитамин D3, который в процессе изомеризации спонтанно трансформируется в витамин D3 и поступает в кровь на связующем белке, соединяясь с поступающими с пищей D2 (эрогокальциферолом) и D3 (холекальциферолом), абсорбированными из кишечника. Достигнув печени, они подвергаются пассивному гидроксилированию в эндоплазматической сети гепатоцитов, причем для этого процесса необходимы NADPH, O2 и Mg 2+ .

Образующийся продукт, 25-гидроксивитамин D3 [25(ОН) D3 (кальцидиол)], накапливается в гепатоцитах и по мере необходимости по проксимальным почечным канальцам поступает в плазму, где на него воздействует 25(ОН)D-1-а-гидроксилаза, фермент, активность которого повышается под действием паратиреоидного гормона и низкого уровня РO4 2- . У лиц с заболеванием почек конверсия витамина D в его активную форму может не произойти. После такой конверсии, в кровь поступает 1,25-гидроксивитамин D3 [1,25(OH)2D3 (кальцитриол)], который связывается с белком-носителем в плазме (белком VDBP) и транспортируется к различным органам-мишеням.

в) Спектр действия для образования витамина D в коже. Исследования спектров действия показывают, что наиболее эффективными для фотосинтеза витамина D в коже являются световые волны, длина которых находится в диапазоне от 295 до 300 нм, которые, по иронии судьбы, чаще всего являются также причиной фотокарциногенеза. Оптимальный синтез происходит в очень узкой полосе УФВ-спектра между 295 и 300 нм, причем пик изомеризации приходится на 297 нм. При индексе УФВ, равном, как минимум 3, который ежедневно отмечается в тропиках и почти никогда в высоких широтах, адекватное количество витамина D3 синтезируется в коже через 10-15 минут инсоляции лица, рук, кистей или спины без применения солнцезащитных средств как минимум два раза в неделю.

В Бостоне уровень воздействия солнца с ноября по февраль недостаточен для выработки значительных количеств витамина D в коже. Поступление УФВ для синтеза витамина D зависит от всех тех факторов, которыми определяется УФ-индекс, в том числе от времени суток, облачности, смога, тени, отражения от близлежащих водных поверхностей, песка или снега, географической широты, высоты над уровнем моря и времени года. Влияют, конечно, и индивидуальные факторы, такие как возраст (выработка витамина D уменьшается у лиц старше 70 лет), индекс массы тела, одежда, и площадь кожи, открытой воздействию солнца. Индивидуумам с высоким содержанием меланина в коже необходимо дольше находиться на солнце, чем людям с более низким содержанием меланина, для синтеза такого же количества витамина D.

Согласно Holick, при инсоляции всего тела человека в размере одной минимальной эритемной дозы синтезируется как минимум 10000-25000 единиц витамина D. Выработка витамина D в коже происходит в течение минут и достигает максимума еще до того, как кожа станет розовой. Нахождение на солнце в течение длительного времени обычно не приводит к токсичности витамина D. В течение 20 минут воздействия солнца на светлокожих людей (в течение 1-3 часов в случае пигментированной кожи) концентрация прекурсоров витамина D, производимых кожей, достигает равновесия, и избыток витамина D просто разлагается так же быстро, как синтезируется.

Синтез витамина D: витамин D синтезируется в эпидермисе под действием УФВ, а также адсорбируется в кишечнике.
Затем он доставляется с помощью белка-переносчика в печень, где подвергается 25-гидроксилированию.
Образующийся при этом метаболит кальцидиол является основной циркулирующей формой витамина D.
Последний этап синтеза в основном происходит в проксимальных канальцах почек под действием 25(ОН) D-1-α-гидроксилазы, фермента, активность которого повышается под действием паратгормона и низкого уровня РO4 2- .
Считается, что процесс 1-α-гидроксилирования также происходит на периферии, например в коже, где витамин D является промотором дифференцировки.

источник

Витамин D является жирорастворимым витамином, который имеет важное значение для поддержания нормального метаболизма кальция. Основным источником витамина D для большинства людей является воздействие солнечного света. В-ультрафиолетовый диапазон солнечного спектра (UVB; длина волны – от 290 до 315 нанометров) стимулирует выработку витамина D3 из 7-дегидрохолестерола (7-DHC) в эпидермисе кожи. Таким образом, витамин D, на самом деле, более похож на гормоны, чем на классические витамины, поступающие с пищей.

Витамин D3 поступает в кровообращение и транспортируется в печень, где происходит его гидроксилирование с образованием 25-гидроксивитамина-D3 (кальцидиола; основной активной формы витамина D). В почках под влиянием фермента 25-гидроксивитамин-D3-1-гидроксилазы в ходе гидроксилирования образуется вторая гидроксилированная форма витамина D 1,25-дигидроксивитамин-D3 (кальцитриол, 1альфа,25-дигидроксивитамин-D3) – наиболее активная форма витамина D.

Большинство физиологических эффектов витамина D в организме связаны с деятельностью 1,25-дигидроксивитамина-D3. В кератиноцитах эпидермиса имеются собственные ферменты-гидроксилазы, которые способствуют преобразования витамина D в 1,25-дигидроксивитамин-D3 непосредственно в коже. Именно эта форма витамина регулирует пролиферацию и дифференцировку эпидермиса.

Кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин-D3) применяется наружно для лечения некоторых кожных заболеваний, в том числе псориаза — состояния кожи, при котором наблюдается гиперпролиферация кератиноцитов. Несколько исследований продемонстрировали, что местное применение мази с кальцитриолом (3 мкг/г) безопасно и может стать эффективным средством для лечения бляшковидного псориаза. Аналог витамина D, называемый кальципотриеном или кальципотриолом, также используется для лечения хронического псориаза либо самостоятельно, либо в комбинации с кортикостероидами.

Недостаток (дефицит) витамина D

К числу факторов риска, способствующих возникновению дефицита витамина D, относится ежедневная защита открытых участков кожи от воздействия солнечных лучей с помощью одежды или солнцезащитных средств. Основные последствия дефицита витамина D, в первую очередь, связаны с нормальным состоянием костей. При дефиците витамина Д усвоение кальция недостаточно для удовлетворения потребностей организма в этом микроэлементе.
Следовательно, происходит увеличение секреции паратгормонама (ПТГ) паращитовидными железами и мобилизация кальция из костей для поддержания его нормальной концентрации в сыворотке крови.

Поддержание уровней кальция в сыворотке крови в пределах узкого диапазона имеет жизненно важное значение для нормального функционирования нервной системы, а также для роста костей и поддержания плотности костной ткани. Витамин D необходим для эффективной утилизации кальция организмом. Паращитовидные железы ощущают уровень кальция в сыворотке крови, и выделяют паратиреоидный гормон (ПТГ), если он становится слишком низким, например, когда кальция в рационе является недостаточным. ПТГ стимулирует активность 1-гидроксилазы фермента в почках, что приводит к увеличению производства кальцитриола, биологически активной формы витамина D3. Увеличение производства кальцитриола восстанавливает нормальный уровень кальция в сыворотке крови тремя различными способами: 1) путем активации транспортной системы витамин D-зависимой в тонком кишечнике, увеличивая поглощение диетического кальция; 2) за счет увеличения мобилизации кальция из кости в кровоток; и 3) за счет увеличения реабсорбции кальция почками. Паратгормон и 1,25-дигидроксивитамина D необходимы для этих последних двух эффектов.

Под воздействием УФ-излучения в коже из 7-DHC синтезируется превитамин D3. Этот процесс происходит, в первую очередь, в кератиноцитах базального и шиповатого слоя эпидермиса. Затем превитамин D3 изомеризуется в витамин D3 (холекальциферол), который попадает в кровоток и связывается со специальным белком. Кроме того, превитамин D3 может изомеризоваться с образованием фотопродуктов – тахистерола или люмистерола; реакция, в ходе которой образуется последнее соединение, является обратимой. Оба изомера биологически неактивны (т.е. не усиливают всасывание кальция в кишечнике) и практически не попадают в кровоток. По-видимому, этот защитный механизм предотвращает токсическое воздействие витамина D, который мог бы образоваться в избыточных количествах при длительном пребывании на солнце. Уровень витамина D3, образующегося под воздействием солнечных лучей, также может быть снижен благодаря синтезу других фотопродуктов, в том числе 5,6-транс-витамина-D3, супрастерола I и супрастерола II. Как активные формы витамина D, некоторые из упомянутых фотопродуктов могут регулировать пролиферацию и дифференцировку эпидермиса, но выяснение их биологического значения требует дальнейшего изучения.

На синтез витамина D в коже влияет множество факторов, в том числе географическая широта, время года, время суток, степень пигментации кожи, возраст, уровень воздействия на кожу, использование солнцезащитного крема. Географическая широта, сезон и время суток определяют высоту стояния солнца над горизонтом, от которой зависит интенсивность солнечного света. Люди, живущие в высоких широтах, где интенсивность солнечного света ниже, более подвержены риску возникновения дефицита витамина D по сравнению с теми, кто живёт ближе к экватору. Для тех, кто проживает в умеренных широтах, на способность к образованию превитамина D3 в коже влияет время года. На территориях, расположенных севернее или южнее 40º северной или южной широты (например, Бостон находится на 42º северной широты), интенсивности УФ-B-излучения недостаточно для синтеза витамина D в период с ноября до начала марта. На 10º севернее (Эдмонтон, Канада) «зимний сезон витамина D» длится с октября по апрель. На способность к образованию витамина D в коже также влияет время суток, в полдень солнечная радиация является наиболее интенсивной.

Меланин, тёмный пигмент кожи, конкурирует с 7-DHC в поглощении УФ-излучения и, таким образом, действует как естественный солнцезащитный крем, снижая эффективность образования витамина D в коже. Таким образом, людям с тёмной кожей для того, чтобы синтезировать в коже такое же количество превитамина-D3, как у людей со светлой кожей, требуется почти в несколько раз больше времени пребывания на солнце.

По словам доктора Майкла Холика (Michael Holick), так называемого «разумного» пребывания на солнце, то есть оголения рук и ног в течение 5-30 минут два раза в неделю с 1000 утра до 1500, достаточно для удовлетворения потребности в витамине D. Однако, как упоминалось выше, сезон, географическая широта и пигментация кожи влияют на синтез витамина D в коже. На способность к образованию витамина D в коже также влияют другие факторы. Например, при старении уменьшается синтез витамина D в коже, поскольку в коже пожилых людей концентрация 7-DHC (предшественника витамина D) ниже, чем у молодых людей. Кроме того, использование солнцезащитного крема эффективно блокирует поглощение UVB и, следовательно, синтез витамина D в коже: применение солнцезащитного крема с фактором защиты от солнца (SPF) от 8 снижает образование витамина D в коже более чем на 95 %. Таким образом, несколько факторов могут существенное влиять на уровень витамина D в организме путём воздействия на образование витамина в коже.

Фотоны солнечного света (УФ-В излучения с длиной волны 290-315 нм) поглощаются 7-дегидрохолестеролом, который присутствует в плазматических мембранах как эпидермальных кератиноцитов, так и фибробластов кожи. Энергия поглощается двойными связями кольца, что приводит к перестройке двойных связей и открытию B-кольца с образованием превитамина D3 (см. рис. 1).


Рисунок 1. Фотосинтез витамина D в коже.

После образования превитамин D3, который захватывается липидным слоем плазматической мембраны, происходит быстрая перегруппировка двойных связей с образованием термодинамически более стабильного витамина D3. Во время этого процесса трансформации витамин D3 поступает из плазматической мембраны во внеклеточное пространство. В кожном капиллярном русле происходит конъюгация (связывание) транспортного белка и витамина D, после чего витамин транспортируется далее.

Даже при продолжительном воздействии солнца не происходит избыточное образование витамина D3, способное вызвать интоксикацию. Это объясняется тем, что хотя во время пребывания на солнце и поглощения солнечного УФ-излучения неизбежно синтезируется превитамин D3, в ходе его изомеризации получается не только витамин D3, но и несколько других фотопродуктов, мало влияющих на метаболизм кальция (рис. 2).

Читайте также:  Витамины элевит от чего помогает


Рисунок 2. Принципиальная схема образования витамина D в коже, его метаболизма, регуляции обмена кальция и клеточного роста.

Во время пребывания на солнце, 7-дегидрохолестерол (7-DHC), содержащийся в коже, поглощает солнечное УФ-B-излучение и превращается в превитамин D3 (preD3). После своего образования превитамин D3 термически изомеризуется в витамин D3. Дополнительное воздействие солнечного света преобразует превитамин D3 и витамин D3 в биологически инертные фотопродукты. Витамин D, поступающий с пищей или образующийся в коже, попадает в кровоток, а затем в печени под влиянием фермента D-25-гидроксилазы (25-OHase) метаболизируется до 25(OH)-витамина-D3. 25(OH)-D3 снова поступает в кровоток и под действием фермента 25(OH)D3-1α-гидроксилазы (1-OHase) превращается в почках в 1,25(OH)2D3. На образование 1,25(OH)2D в почках влияют различные факторы, в том числе уровень сывороточного фосфора (Pi) и паратгормона (РТН). 1,25(OH)2D регулирует метаболизм кальция путём взаимодействия с его основными тканями-мишенями, т.е. костной тканью и кишечником. 1,25(OH)2D3 также индуцирует снижение своего уровня за счёт повышения активности 25(OH)D-24-гидроксилазы (24-OHase). 25(OH)D метаболизируется в других тканях, что позволяет регулировать рост клеток.

На образование витамина D3 влияют все факторы, каким-либо образом воздействующие на количество солнечных УФ-B фотонов, которые проникают в кожу, или изменяющие количество 7-дегидрохолестерола в коже. Количество 7-дегидрохолестерола в эпидермисе не является постоянной величиной, по мере старения его уровень начинает снижаться. При действии одного и того же количества света на человека 70 лет и человека 20 лет в коже 70-летнего образуется в 4 раза меньше витамина D3, чем у 20-летнего (рис. 3).


Рисунок 3. А: Сывороточная концентрация витамина D3 после однократного воздействия 1 МЭД (минимальной эритемной дозы) искусственного света, состав которого идентичен солнечному, при использовании солнцезащитного крема (SPF 8) и крема-плацебо. В: Сывороточная концентрации витамина D в ответ на воздействие 1 МЭД на весь организм здоровых молодых и пожилых пациентов.

Меланин обладает свойствами эффективного природного солнцезащитного «крема». Поскольку он эффективно поглощает УФ-B-фотоны, люди с повышенной пигментацией кожи нуждаются в более длительных экспозициях солнечного света для образования того же количества витамина D3, что и люди со светлой кожей. Например, у молодого взрослого человека с II типом кожи (всегда «сгорает», всегда загорает), который был подвержен действию 1 минимальной эритемной дозе (МЭД) 54 мДж/см2, через 8 часов наблюдалось 50-кратное увеличение концентрации витамина D3 в крови. В то же самое время, у взрослого того же возраста с типом кожи VI (афроамериканец, который никогда не «сгорает» и всегда загорает), подвергшегося воздействию 1 МЭД=54 мДж/см2, не наблюдалось существенного увеличения концентрации циркулирующего в крови витамина D3. Взрослому с типом кожи VI требуется в 5-10 раз большая экспозиция, под действием которой концентрация витамина D3 в крови повысится только в 30 раз до


Рисунок 4. А и В: Изменения концентрации витамина D в сыворотке крови у 2 испытуемых со слегка пигментированной кожей (тип кожи II) (а) и трёх испытуемых с сильно пигментированной кожей (тип кожи V) (B) после воздействия на всё тело УФ-B- излучения (54 мДж/см2). С: Последовательные изменения концентрации витамина D в крови после повторной экспозиции одного из испытуемых в опыте B дозой УФ-B-излучения 320 мДж/см2.

Солнцезащитные средства поглощают УФ-B-излучение и в некоторой мере УФ-A-излучение (321-400 нм) до того, как оно проникает в кожу. Поэтому не удивительно, что солнцезащитный крем с фактором защиты от солнца (SPF) от 8 снижает способность кожи к образованию витамин D3 более чем на 95%; использование солнцезащитного крема с SPF 15 уменьшает образование витамина более чем на 98%.

На образование витамина D3 в коже также значительно влияют время суток, сезон, географическая широта. Хотя солнце находится ближе всего к Земле в зимнее время, в это время солнечные лучи поступают под более острым углом (зенитным углом) и большее количество УФ-B-фотонов эффективно поглощается озоновым слоем (чем большим является зенитный угол, тем большее расстояние необходимо пройти в атмосфере УФ-B- фотонам). Кроме того, при более остром зенитном угле на единицу площади попадает меньше фотонов. На зенитный угол Солнца влияют время суток, сезон, географическая широта местности. Над 37° географической широты в ноябре-феврале количество УФ-B-фотонов, достигающих поверхности Земли, уменьшается приблизительно на 80-100% (в зависимости от широты). Таким образом, в зимний период в коже образуется очень мало витамина D3, если он вообще в это время образуется.

Тем не менее, на широтах, меньших 37° (по мере приближения к экватору) синтез витамина D3 в коже происходит в течение всего года. Точно так же, рано утром или ближе к вечеру зенитный угол настолько острый, что даже летом в коже образуется очень мало витамина D3, если он вообще образуется. Вот почему важно безопасное пребывание на солнце в промежуток времени с 1000 до 1500 весной, летом и осенью, поскольку это единственное время, когда поверхности Земли достигает количество УФ-B-фотонов, достаточное для образования витамина D3 в коже.

Витамин D3 является жирорастворимым и накапливается в жировой ткани. Любой избыток витамина D3, который вырабатывается во время пребывания на солнце, может сохраняться в жировых отложений и использоваться в зимний период, когда витамин D3 образуется в коже в малых количествах. Недавно мы определили, что в брюшном жире тучных пациентов, перенесших шунтирование желудка, содержалось 4-400 нг/г витамина D2 и витамин D3. Таким образом, у лиц, страдающих ожирением, жир может стать своеобразным «накопителем» витамина D, увеличивающим риск возникновения дефицита этого витамина. Когда испытуемые с нормальной массой тела и с ожирением принимали внутрь одинаковую дозу витамина D2 (50 000 МЕ) или получали одинаковую дозу облучения в солярии, у людей, страдающих ожирением, наблюдалось на 50% меньшее повышение концентрации витамина D в крови, чем у людей с нормальным весом.

Как говорилось раньше, для большинства людей основным источником витамина D является воздействие солнца. Под влиянием УФ-В излучения в кератиноцитах эпидермиса синтезируется превитамин D3. Превитамин D3 изомеризуется в витамин D3 (холекальциферол), который впоследствии попадает в кровоток или метаболизируется в кератиноцитах. Кератиноциты могут локально превращать превитамин D3 в активную форму – 1,25-дигидроксивитамин- D3. 1,25-дигидроксивитамин-D3 и его рецептор VDR выполняют в коже несколько биологических функций, в том числе регулируют пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов, цикл развития волосяных фолликулов и подавляют рост опухолей. Исследования на клеточных культурах и грызунах продемонстрировали, что 1,25-дигидроксивитамин-D3 обладает фотозащитными эффектами. Кроме того, витамин D, как известно, влияет на развитие воспаления и играет роль в заживлении ран. Тем не менее, необходимы дополнительные исследования, чтобы окончательно понять роль витамина D и его рецептора в поддержании здоровья кожи.

В кератиноцитах эпидермиса имеются ферменты, необходимые для преобразования витамина D в его активную форму – 1,25-дигидроксивитамина-D3, а также рецепторы витамина D (VDR) и факторы транскрипции, регулирующие активность генов. Функции активной формы витамина D подобны функциям стероидного гормона. При поступлении в ядро 1,25-дигидроксивитамина-D3 ассоциируется с рецептором VDR, который гетеродимеризуется с X-рецептором ретиноевой кислоты (RXR). Этот комплекс связывается с небольшими последовательностями ДНК, известными как элементы витамин-D-реагирования (VDREs). Связывание инициирует каскад молекулярных взаимодействий, которые модулируют транскрипцию некоторых генов. Таким образом, 1,25-дигидроксивитамин-D3 регулирует пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов.

Самыми нижними клетками эпидермиса являются круглые недифференцированные кератиноциты базального слоя, размещённые прямо на подлежащей дерме. В ходе их постоянной пролиферации образуются новые клетки, формирующие верхние слои эпидермиса. После того как кератиноциты «оставляют» базальный слой, начинается процесс их дифференциации (специализации клеток для выполнения конкретных функций), также известный как кератинизация, а затем ороговение с преобразованием кератиноцитов в корнеоциты. Таким образом, новые клетки из базального слоя заменяют верхний слой клеток кожи, который постепенно слущивается.

Совместно с различными корегуляторми, 1,25-дигидроксивитамин-D3 и его рецептор VDR регулируют вышеуказанные механизмы поддержания клеточного состава кожи. В целом, витамин D ингибирует активность генов, ответственных за пролиферацию кератиноцитов и индуцирует активность генов, ответственных за дифференциацию кератиноцитов. Дополняя эффекты стероидных гормонов, витамин D регулирует биохимические процессы, обеспечивающие поступление кальция в клетку, что очень важно для дифференциации клеток. Пролиферация и дифференциация эпидермиса необходима для нормального роста клеток, заживления ран и поддержания барьерной функции кожи. Поскольку бесконтрольное размножение клеток с определёнными мутациями может привести к возникновению злокачественных новообразований, витамин D может защитить от некоторых видов онкопатологии.

Рецептор витамин D (VDR) выполняет в коже и некоторые другие функции, не связанные с 1,25-дигидроксивитамином-D3. Например, VDR играет важную роль в регулировании роста зрелых волосяных фолликулов. При некоторых мутациях VDR нарушается регуляция активность соответствующего гена, что приводит к таким аномалиям развития волосяного фолликула у мышей и в организме человека, как очаговая или полная алопеция (выпадение волос). VDR также является опухолевым супрессором. Рецептор VDR принадлежит к тем немногим факторам, которые выполняют две указанные выше функции. Кроме того, 1,25-дигидроксивитамин-D3 является мощным иммуномодулятором кожи.

В 1979 году было обнаружено, что большинство тканей и клеток организма содержат [3H]-1,25(OH)2D3, что стало новой захватывающей главой в исследовании многочисленных биологических функций витамина D. Известно, что 1,25(OH)2D взаимодействует с определённым рецептором ядра клетки, аналогичным рецепторам других стероидных гормонов. После проникновения 1,25(OH)2D в клетку вещество через сеть микротрубочек транспортируется к ядру и после попадания в ядро связывается с рецептором витамина D (VDR). Затем это соединение вместе с X-рецептором ретиноевой кислоты формирует гетеродимерный комплекс, который «ищет» специфические последовательности ДНК, «чувствительные» к витамину D. Как только комплекс 1,25(OH)2D3-VDR-X-рецептор ретиноевой кислоты связывается с D-витамин-чувствительным элементом ДНК, к нему присоединяются различные транскрипционные факторы, включая DRIP, активирующие D-витамин чувствительный ген (рис. 5).


Рисунок 5. Схематическое изображение механизма действия 1,25(OH)2D в различных клетках-мишенях, вызывающего разнообразные биологические реакции.

Свободная форма 1,25(OH)2D3 попадает в клетку-мишень и взаимодействует с её ядерным рецептором VDR, который при этом фосфорилируется (Pi). 1,25(OH)2D-VDR-комплекс вместе с Х-рецептором ретиноевой кислоты (RXR) образует гетеродимер, который, в свою очередь, взаимодействует с D-витамин-чувствительным элементом (VDRE). В результате повышается или ингибируется транскрипция D-витамин-чувствительных генов, в том числе отвечающих за синтез кальций-связывающего белка (CABP), эпителиальных кальциевых каналов (ECaC), 25(OH)D-24-гидроксилазы (24-OHase), рецептора активатора лиганда ядерного фактора-kB (RANKL), щелочной фосфатазы (alk PASE), простат-специфического антигена (PSA) и паратгормона (РТН).

Рецепторы VDR имеются в тонком и толстом кишечнике, остеобластах, активированных Т- и В-лимфоцитах, β-островковых клетках и большинстве других органов, в том числе в мозге, сердце, коже, половых железах, простате, молочной железе и мононуклеарных клетках. Одним из первых исследований, посвящённых такой широкой распространённости в тканях организма рецепторов VDR, стала работа Танака (Tanaka) и его коллег, сообщивших, что лейкозные клетки мышей (М-1) и человека (HL-60), имеющие рецептор VDR, среагировали на применение 1,25(OH)2D3. Инкубация этих клеток с 1,25(OH)2D3 не только ингибировала их пролиферацию, но и стимулировала дифференцировку лейкозных клеток в зрелые макрофаги. В последующих исследованиях Суда (Suda) и его коллег показали, что мыши, страдающие M-1-лейкозом выжили в течение более длительного времени, если они получали 1α-гидроксивитамин-D3 (аналог 1,25(OH)2D3).

Данные исследований были немедленно апробированы, чтобы определить, может ли 1,25(OH)2D3 быть использован для лечения лейкемии. К сожалению, результаты оказались негативными, поскольку препарат вызвал значительную гиперкальциемию, и хотя у некоторых из пациентов наблюдалась ремиссия, все, в конце концов, умерли в бластной фазе.

Хотя 1,25(OH)2D3 оказался неэффективным в качестве противоопухолевого агента, исследования подтвердили клиническую выраженность его антипролиферативной активности в лечении псориаза. После применения 1,25(OH)2D3 отмечалось заметное торможение роста кератиноцитов с рецептором VDR и индуцировалась их дифференцировка. Первоначальные клинические испытания с местным применением 1,25(OH)2D3 продемонстрировали значительное уменьшение шелушения, эритемы, толщины налёта на обработанных участках. К тому же, на них не наблюдалось каких-либо неблагоприятных побочных эффектов. В результате были разработаны три аналога, в том числе кальципотриен, 1,24-дигидроксивитамин-D3 и 22-окси-1,25-дигидроксивитамин-D3, которые продемонстрировали клиническую эффективность при лечении псориаза. На сегодняшний день во всём мире первоочередным методом лечения псориаза является местное применение активированного витамина D.

Было выявлено, что 1,25(OH)2D3 имеет множество других физиологических функций, в том числе стимулирует продукцию инсулина, влияет на активированные Т- и В-лимфоциты, сократительную способность миокарда, предупреждает возникновение воспалительных заболеваний кишечника, а также стимулирует секрецию тиреотропного гормона. И это лишь некоторые из многих физиологических функций, присущих 1,25(OH)2D3 и не связанных с метаболизмом кальция.

Фотоповреждения относятся к категории повреждений кожи, вызванных ультрафиолетовым (УФ) светом. В зависимости от дозы, УФ-излучение может привести к повреждению ДНК, воспалительным реакциям, апоптозу (запрограммированной смерти) клеток кожи, старению и злокачественным новообразованиям кожи. В ходе исследований in vitro (на культуре клеток) и на мышах при местном применении 1,25-дигидроксивитамина-D3 до или сразу после облучения было обнаружено, что витамин D обладает фотозащитным эффектом. Документально подтверждено, что в этом случае в клетках кожи уменьшился уровень повреждения ДНК и апоптоз, увеличилась выживаемость клеток и уменьшилась эритема. Механизмы таких эффектов пока неизвестны, но в одном из исследований на мышах было выявлено, что под действием 1,25-дигидроксивитамина-D3 в базальном слое индуцировалась активность металлотионеина (белка, защищающего от свободных радикалов и окислительного повреждения). Кроме того, было доказано, что негеномные эффекты витамина D, проявляющиеся в изменении проницаемости клеточных мембран и открытии кальциевых каналов, также способствуют фотозащите.

1,25-дигидроксивитамин-D3 регулирует активность кателицидина (LL-37/hCAP18) – антимикробного белка, являющегося медиатором кожного врождённого иммунитета и способствующего заживлению ран и восстановлению тканей. Одно из исследований на добровольцах продемонстрировало, что активность кателицидина проявляется на ранних стадиях нормального заживления ран. В ходе других исследований было выявлено, что кателицидин модулирует воспаление в коже, индуцирует ангиогенез и улучшает реэпителизацию (процесс восстановления эпидермального барьера, защищающего ростковые клетки от воздействия окружающей среды). Активная форма витамина D и его аналогов активируют экспрессию кателицидина в культивируемых кератиноцитах. Тем не менее, необходимы дополнительные исследования по определению роли витамина D в заживлении ран и восстановлении функций эпидермального барьера. Только в таком случае можно будет определить эффективность приёма повышенных доз витамина D внутрь или местного применения его аналогов в лечении хирургических ран.

Существует предположение о вредном воздействии солнечных лучей, вызывающих повреждения кожи, в том числе новообразования и морщины. Постоянное избыточное воздействие солнечного света и сильный загар в детстве и молодом возрасте значительно повышают риск развития базального и плоскоклеточного рака.

Наиболее серьёзной формой злокачественных новообразований кожи является меланома. Следует признать, что в большинстве случаев меланома возникает на закрытых участках кожи, хотя наличие значительных солнечных ожогов в прошлом, большого количества родинок и рыжих волос увеличивает риск развития этого смертельного заболевания.

Постоянное длительное пребывание на солнце также приводит к повреждению упругой структуры кожи и возрастанию риска развития морщин. Тем не менее, исходя из нашего понимания важности воздействия солнца для образования в коже витамина D3, для синтеза достаточного количества витамина D3 было бы разумным пребывание на солнце с незащищённой кожей в течение ограниченного промежутка времени. При правильном применении солнцезащитных средств (2 мг/см2, т. е. приблизительно 25-30 г на всё тело взрослого человека в купальнике), количество витамина D3, образующегося в коже, снижается более чем на 95%.

Воздействие солнечного света в течение 5-15 мин с 1000 до 1500 весной, летом и осенью, как правило, является достаточной экспозицией для людей с II или III типом кожи. При этом доза облучения составляет приблизительно 25% экспозиции, необходимой для возникновения минимальной эритемной реакции, т. е. небольшого порозовения кожи. После такого воздействия рекомендуется применение солнцезащитного крема с SPF 15 и более для предотвращения вредного влияния хронического длительного воздействия солнечных лучей.

К сожалению, витамин D содержится в очень немногих натуральных продуктах. Лучшими источниками витамина D3 являются жирная рыба – лосось (360 МЕ в 100 г), скумбрия, сардины, а также лучистые грибы. Сообщается о содержании витамин D в яичных желтках (по разным данным, его количество в среднем составляет не более 50 МЕ в желтке). Но поскольку в яичных желтках содержится холестерол, они относятся к «бедным» источникам витамина D. Печень трески, которая уже более трёх столетий считается критически важной для здоровья костей, является отличным источником витамина D3. Из немногих продуктов, обогащённых витамином D, необходимо вспомнить о молоке (100 МЕ в 225 г), апельсиновом соке (100 МЕ в 225 г), некоторые других соках, сортах хлеба и крупах.

Удобный поиск по салонам красоты на нашем сайте Салоны красоты Москвы Салоны красоты Петербурга
Салоны красоты Екатеринбурга Салоны красоты Новосибирска

источник